【ZiDongHua 之方案應(yīng)用場收錄關(guān)鍵詞：人工智能 工業(yè)強(qiáng)國 Science CADD 】
 
　　Science頂刊！自動(dòng)化技術(shù)給有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域帶來巨大變革！
 
 
 
　　自動(dòng)化推動(dòng)了蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等領(lǐng)域的巨大進(jìn)步，使非專家能夠制備、測試和分析復(fù)雜的生物分子，包括蛋白質(zhì)和核酸。然而，自動(dòng)化有機(jī)合成領(lǐng)域遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，部分原因是有機(jī)分子的復(fù)雜性和多樣性。因此，只有少數(shù)相對(duì)簡單的有機(jī)分子，需要少量的合成步驟，以自動(dòng)化方式制造。在這里，我們報(bào)告了一種自動(dòng)化裝配線合成，它允許迭代形成 C（sp3）–C（sp3）鍵具有高立體化學(xué)控制和重現(xiàn)性，能夠接觸到復(fù)雜的有機(jī)分子。這是在一個(gè)能夠處理空氣敏感反應(yīng)物和執(zhí)行低溫反應(yīng)的商用機(jī)器人平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)的，這使得有機(jī)硼底物的六個(gè)測序單碳認(rèn)證能夠在沒有人為干預(yù)的情況下迭代執(zhí)行。與其他自動(dòng)化官能團(tuán)操作一起，該方法已被用于快速構(gòu)建天然產(chǎn)物（+）-kalkitoxin的核心片段，從而擴(kuò)展了自動(dòng)化有機(jī)合成的領(lǐng)域。
 
　　四大專題
 
　　CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
 
　　AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)
 
　　蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析
 
　　CRISPR-Cas9基因編輯
 
　　CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)：
 
　　CADD（Computer-Aided Drug Design）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是一種基于計(jì)算機(jī)技術(shù)的藥物設(shè)計(jì)方法。通過結(jié)合生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，CADD針對(duì)藥物設(shè)計(jì)的潛在靶點(diǎn)，如酶、受體、離子通道和核酸等，利用計(jì)算機(jī)模擬、計(jì)算和預(yù)測藥物與生物大分子之間的相互作用，設(shè)計(jì)出具有理想性能的藥物分子。CADD的應(yīng)用包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、基于配體的藥物設(shè)計(jì)和高通量虛擬篩選等技術(shù)，通過突破傳統(tǒng)的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)模式，加快了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化進(jìn)程。CADD的應(yīng)用廣泛涉及食品、生物、化學(xué)、醫(yī)藥、植物和疾病領(lǐng)域。靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)是新藥研發(fā)的第一步，也是瓶頸之一。CADD的應(yīng)用可以加快靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)速度和提高準(zhǔn)確性，推動(dòng)新藥研發(fā)的進(jìn)展。
 
　　AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)：
 
　　AIDD（Artificial Intelligence Drug Discovery）人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)是近年來非常熱門的技術(shù)應(yīng)用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，為新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供了巨大的幫助。隨著醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的積累和人工智能技術(shù)的發(fā)展，借助人工智能技術(shù)結(jié)合大數(shù)據(jù)進(jìn)行精確藥物設(shè)計(jì)，推動(dòng)了創(chuàng)新藥物的發(fā)展。在新型冠狀病毒的治療中，通過計(jì)算機(jī)輔助藥物生物計(jì)算的方法，發(fā)現(xiàn)了一類可以有效阻止新冠病毒侵染的藥物分子，為治療新冠提供了新的思路。人工智能傾向于機(jī)器對(duì)數(shù)據(jù)庫信息的自我學(xué)習(xí)，可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和學(xué)習(xí)，在化合物設(shè)計(jì)過程中避免試錯(cuò)路徑，并帶來許多全新的結(jié)構(gòu)，打破了藥物發(fā)現(xiàn)中的常規(guī)結(jié)構(gòu)壁壘。
 
　　蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析：
 
　　從50年前英國科學(xué)家解析出第一個(gè)蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)以來,蛋白質(zhì)晶體學(xué)歷經(jīng)數(shù)個(gè)里程碑式的發(fā)展,已經(jīng)成為一門成熟的高科技學(xué)科,是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的主要研究手段。近年來結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展迅速并和其他學(xué)科相互滲透交叉,特別是受到結(jié)構(gòu)基因組學(xué)等熱點(diǎn)學(xué)科的極大帶動(dòng)。作為結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基本手段和技術(shù),蛋白質(zhì)晶體學(xué)從解析簡單的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)延伸到解決各類生物大分子及復(fù)合物結(jié)構(gòu),并更加注重研究結(jié)構(gòu)與功能之間的相互關(guān)系,派生出諸如基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)等應(yīng)用性很強(qiáng)的分支。生物技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展,尤其是高通量技術(shù)在生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,為蛋白質(zhì)晶體學(xué)帶來了全新的概念和更加廣闊的前景。
 
　　CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)：
 
　　在現(xiàn)代生物科技領(lǐng)域，CRISPR-Cas9技術(shù)已經(jīng)成為最受歡迎的基因編輯工具之一。這種技術(shù)可以用來研究基因功能，疾病診斷和治療等方面。其中最常用的應(yīng)用就是構(gòu)建基因敲除細(xì)胞模型。
 
　　課程內(nèi)容
 
　　《專題一、CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)》
 
　　第一天
 
　　上午
 
　　導(dǎo)論與基礎(chǔ)
 
　　1. 蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)的重要性
 
　　1.1 同源建模
 
　　1.2 從頭建模
 
　　2. 蛋白質(zhì)（酶/靶點(diǎn)）活性位點(diǎn)在藥物發(fā)現(xiàn)的重要性
 
　　3. 藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征（特別是小分子）
 
　　4. 藥物輔助發(fā)現(xiàn)常用的計(jì)算方法
 
　　4.1 分子對(duì)接
 
　　4.2 虛擬篩選
 
　　4.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
 
　　4.4 其他
 
　　下午
 
　　1. PDB數(shù)據(jù)庫的介紹
 
　　1.1 檢索蛋白
 
　　1.2 頁面功能及解讀
 
　　1.3 數(shù)據(jù)的下載
 
　　1.4 PDB文件格式的解讀
 
　　2. PyMol
 
　　2.1 軟件介紹
 
　　2.2 基本操作介紹
 
　　2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢表示
 
　　2.4 繪制相互作用圖及制作簡單動(dòng)畫
 
　　第二天
 
　　上午
 
　　同源建模
 
　　1. 同源建模原理介紹
 
　　1.1 同源建模的功能及使用場景
 
　　1.2 同源建模的方法
 
　　2. Swiss-Model 同源建模；
 
　　2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）
 
　　2.2 蛋白序列比對(duì)
 
　　2.3 蛋白模板選擇
 
　　2.4 蛋白模型搭建
 
　　2.5 模型評(píng)價(jià)（蛋白拉曼圖）
 
　　2.6 蛋白模型優(yōu)化
 
　　實(shí)例講解與練習(xí)：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根據(jù)相應(yīng)參數(shù)和方法評(píng)價(jià)模型
 
　　下午
 
　　小分子構(gòu)建
 
　　1. ChemDraw軟件介紹
 
　　1.1 小分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建
 
　　1.2 小分子理化性質(zhì)（如分子量、clogP等）計(jì)算
 
　　1.3 分別構(gòu)建大環(huán)、氨基酸、DNA、RNA等分子
 
　　小分子化合物庫
 
　　2 小分子數(shù)據(jù)庫
 
　　2.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等數(shù)據(jù)庫介紹及使用
 
　　2.2 天然產(chǎn)物、中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫介紹及使用
 
　　第三天
 
　　上午
 
　　1. 分子對(duì)接基礎(chǔ)
 
　　1.1 分子對(duì)接原理
 
　　1.2 分子對(duì)接分類
 
　　1.3 分子對(duì)接打分函數(shù)
 
　　2. 常規(guī)分子對(duì)接實(shí)踐
 
　　2.1 對(duì)接的執(zhí)行
 
　　2.1.1 藥物分子配體的準(zhǔn)備
 
　　2.1.2 蛋白受體的準(zhǔn)備
 
　　2.1.3 受體格點(diǎn)計(jì)算
 
　　2.1.3 執(zhí)行半柔性對(duì)接
 
　　下午
 
　　1.2對(duì)接結(jié)果評(píng)價(jià)
 
　　1.2.1 晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)象進(jìn)行對(duì)比
 
　　1.2.2 能量角度評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果
 
　　1.2.3 聚類分析評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果
 
　　1.2.4 最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象的選擇
 
　　2 對(duì)接其他方式的實(shí)現(xiàn)
 
　　第四天
 
　　上午
 
　　1 柔性對(duì)接
 
　　1.1 小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備
 
　　1.2 蛋白受體的準(zhǔn)備
 
　　1.3 柔性殘基的定義
 
　　1.4 蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算
 
　　1.5 柔性對(duì)接計(jì)算及結(jié)果評(píng)價(jià)
 
　　1.6 半柔性對(duì)接與柔性對(duì)接比較與選擇
 
　　2 柔性對(duì)接其他方式的實(shí)現(xiàn)
 
　　下午
 
　　基于受體的藥物發(fā)現(xiàn)
 
　　1 虛擬篩選的準(zhǔn)備
 
　　1.1 小分子文件的不同格式
 
　　1.2 openbabel最實(shí)用功能的介紹
 
　　1.3 小分子不同格式的轉(zhuǎn)化
 
　　2. 基于對(duì)接的虛擬篩選
 
　　2.1 虛擬篩選定義、流程構(gòu)建及演示
 
　　2.2 靶點(diǎn)蛋白選擇、化合物庫獲取
 
　　2.3 虛擬篩選
 
　　2.4 結(jié)果分析（打分值、能量及相互作用分析）
 
　　第五天
 
　　上午
 
　　一些特殊的分子對(duì)接
 
　　1.小分子-小分子對(duì)接
 
　　1.1小分子-小分子相互作用簡介
 
　　1.2小分子結(jié)構(gòu)預(yù)處理
 
　　1.3小分子-小分子對(duì)接（糖-小分子為例）
 
　　1.4對(duì)接結(jié)果展示與分析
 
　　2. 蛋白-核酸對(duì)接
 
　　3. 蛋白-蛋白對(duì)接
 
　　下午
 
　　基于配體的藥物發(fā)現(xiàn)
 
　　1. 3D-QSAR模型構(gòu)建（Sybyl軟件）
 
　　1.1 小分子構(gòu)建
 
　　1.2 創(chuàng)建小分子數(shù)據(jù)庫
 
　　1.3 小分子加電荷及能量優(yōu)化
 
　　1.4 分子活性構(gòu)象確定及疊合
 
　　1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型
 
　　1.6 CoMFA和CoMSIA模型構(gòu)建
 
　　1.7 測試集驗(yàn)證模型
 
　　1.8 模型參數(shù)分析
 
　　1.9 模型等勢圖分析
 
　　1.10 3D-QSAR模型指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)
 
　　第六天
 
　　上午
 
　　1. linux系統(tǒng)介紹
 
　　2.常用命令介紹
 
　　3. linux上程序的安裝（gromacs）
 
　　下午
 
　　MD實(shí)踐一：溶劑化下蛋白質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)模擬
 
　　全面熟悉分子動(dòng)力學(xué)模擬的一般流程
 
　　第七天
 
　　上午
 
　　MD實(shí)踐二：溶劑化下蛋白質(zhì)-配體的分子動(dòng)力學(xué)模擬
 
　　掌握處理非標(biāo)準(zhǔn)殘基的力場擬合
 
　　下午
 
　　分子動(dòng)力學(xué)模擬中的常用分析命令
 
　　蛋白-配體結(jié)合自由能的結(jié)算
 
　　部分案例圖:
 
　　《專題二、AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)》
 
　　第一天
 
　　1     人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡介
 
　　2     機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用
 
　　2.1  分子屬性預(yù)測與優(yōu)化
 
　　2.2  虛擬篩選
 
　　2.3  藥物副作用預(yù)測與安全性評(píng)估
 
　　2.4  新藥分子設(shè)計(jì)
 
　　3     工具介紹與安裝
 
　　3.1  Anaconda3/Pycharm 安裝
 
　　3.2  Numpy 基礎(chǔ)
 
　　3.3  Pandas 基礎(chǔ)
 
　　3.4  Matplotlib 基礎(chǔ)
 
　　3.5  Scikit-learn 基礎(chǔ)
 
　　3.6  Pytorch 基礎(chǔ)
 
　　3.7  RDKit 基礎(chǔ)
 
　　第二天
 
　　1     機(jī)器學(xué)習(xí)簡介
 
　　1.1     機(jī)器學(xué)習(xí)四要素
 
　　1.2     數(shù)據(jù)模塊
 
　　1.3     核心和高級(jí) API
 
　　2     回歸算法與應(yīng)用
 
　　2.1     線性回歸
 
　　2.2     Lasso 回歸
 
　　2.3     Ridge 回歸
 
　　2.4     ElasticNset 彈性網(wǎng)絡(luò)
 
　　3     分類算法與應(yīng)用
 
　　3.1     邏輯回歸
 
　　3.2     樸素貝葉斯
 
　　3.3     KNN
 
　　3.4     SVC
 
　　3.5     決策樹
 
　　3.6     隨機(jī)森林
 
　　3.7     集成學(xué)習(xí)
 
　　4     聚類算法
 
　　4.1     KMeans
 
　　4.2     密度聚類 DBSCAN
 
　　5     降維
 
　　5.1     奇異值分解 SVD
 
　　5.2     主成分分析 PCA
 
　　5.3     非負(fù)矩陣分解 NMF
 
　　6     模型的評(píng)估方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)
 
　　6.1     超參數(shù)優(yōu)化
 
　　6.2     交叉驗(yàn)證
 
　　6.3     評(píng)價(jià)指標(biāo)
 
　　7     特征工程
 
　　8     機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）
 
　　——化合物生物活性分類模型
 
　　9     機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）
 
　　——化合物生物活性回歸模型
 
　　10   機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）
 
　　—— 藥物副作用預(yù)測模型
 
　　圖1. 副作用在藥物-藥物相似性網(wǎng)絡(luò)中傳播。
 
　　第三天
 
　　1     深度學(xué)習(xí)與藥物發(fā)現(xiàn)（ 一）
 
　　1.1  深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.2  正向和反向傳播
 
　　1.3  優(yōu)化方法
 
　　1.3.1  梯度下降增加動(dòng)力
 
　　1.3.2   自適應(yīng)學(xué)習(xí)
 
　　1.3.3  Adam
 
　　1.4  損失函數(shù)
 
　　1.4.1  平均絕對(duì)誤差
 
　　1.4.2  均方誤差損失函數(shù)
 
　　1.4.3  交叉熵?fù)p失函數(shù)
 
　　1.5  卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.5.1  卷
 
　　1.5.2  填充和步幅
 
　　1.5.3  池化層
 
　　1.5.4  LeNet 網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.5.5  AlexNet 網(wǎng)絡(luò)
 
　　2     深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）
 
　　—— 藥物-藥物相互作用預(yù)測模型
 
 
　　圖 2. 利用藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)特征和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識(shí)別藥物之間潛在相互作用事件。
 
　　第四天
 
　　1     深度學(xué)習(xí)與藥物發(fā)現(xiàn)（ 二）
 
　　1.1  循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.2  消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.3   圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.4   圖注意力神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
 
　　1.5   圖采樣和聚合
 
　　2     深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）
 
　　—— 藥物靶標(biāo)相互作用預(yù)測模型
 
　　3     深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）
 
　　—— 藥物重定位模型
 
　　圖 3. 通過深度學(xué)習(xí)整合來自異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的鄰接信息以發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)相互作用
 
　　第五天
 
　　1     深度學(xué)習(xí)與藥物發(fā)現(xiàn) （三）
 
　　1.1  注意力機(jī)制
 
　　1.2   自注意力模型
 
　　1.3  多頭自注意力模型
 
　　1.4  交叉注意力模型
 
　　1.5  Transformer 模型
 
　　2     深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（四）
 
　　—— 藥物-藥物相互作用預(yù)測模型
 
　　3     深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（五）
 
　　—— 藥物靶標(biāo)結(jié)合親和力預(yù)測模型
 
　　圖 4.將藥物和蛋白質(zhì)信息關(guān)聯(lián)起來的帶有注意力區(qū)塊的AttentionDTA模型
 
　　《專題三、蛋白晶體結(jié)構(gòu)解析》
 
　　第一天
 
　　蛋白質(zhì)結(jié)晶前準(zhǔn)備
 
　　課程介紹和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能基本介紹
 
　　提純蛋白質(zhì),確定濃度、pH值、緩沖液等條件,控制蛋白質(zhì)穩(wěn)定性等。
 
　　1、目的蛋白質(zhì)信息檢索與調(diào)查
 
　　- 利用生物信息學(xué)工具搜集目標(biāo)蛋白質(zhì)的基因序列、結(jié)構(gòu)域、同源蛋白質(zhì)的信息
 
　　- 分析目標(biāo)蛋白質(zhì)的理化性質(zhì),如分子量、等電點(diǎn)、聚合程度、穩(wěn)定性等
 
　　2、質(zhì)粒制備
 
　　- 設(shè)計(jì)引物,克隆目標(biāo)基因到表達(dá)載體
 
　　- 轉(zhuǎn)化表達(dá)宿主,提取重組質(zhì)粒
 
　　- 質(zhì)粒測序驗(yàn)證目標(biāo)基因插入
 
　　3、蛋白質(zhì)純化
 
　　- 選擇合適的誘導(dǎo)條件,表達(dá)可溶性或不溶性重組蛋白
 
　　- 裂解菌體,釋放重組蛋白質(zhì)
 
　　- 蛋白質(zhì)純化:親和層析、離子交換層析、凝膠過濾等
 
　　4、蛋白質(zhì)不表達(dá)和包涵體問題
 
　　- 分析不表達(dá)的原因,優(yōu)化誘導(dǎo)條件
 
　　- 改進(jìn)溶解緩沖液條件,提高蛋白從包涵體中釋放
 
　　5、蛋白質(zhì)活性鑒定
 
　　- 進(jìn)行Western Blot或酶活性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證蛋白質(zhì)活性
 
　　6、蛋白質(zhì)結(jié)晶前分析
 
　　- 測定蛋白質(zhì)的純度、聚合狀態(tài)、穩(wěn)定性
 
　　- 優(yōu)化緩沖液條件,調(diào)整蛋白質(zhì)到適宜的pH和離子濃度
 
　　第二天
 
　　蛋白質(zhì)結(jié)晶與衍射數(shù)據(jù)收集
 
　　利用協(xié)同結(jié)晶篩選獲得蛋白質(zhì)結(jié)晶,在同步輻射光源下收集衍射數(shù)據(jù)。
 
　　1、蛋白質(zhì)結(jié)晶
 
　　- 蛋白質(zhì)結(jié)晶的基本原理
 
　　- 蛋白質(zhì)結(jié)晶的影響因素
 
　　- 蛋白質(zhì)結(jié)晶的基本方法
 
　　- 結(jié)晶條件篩選策略
 
　　2、SSRF（同步輻射光源） 的介紹
 
　　- SSRF簡介
 
　　- SSRF的光源優(yōu)勢
 
　　- SSRF的實(shí)驗(yàn)站介紹
 
　　3、蛋白質(zhì)晶體衍射數(shù)據(jù)收集
 
　　- X射線結(jié)晶學(xué)基本原理
 
　　- 晶體探針和晶體定位
 
　　- 晶體測試和優(yōu)化
 
　　- 衍射數(shù)據(jù)收集參數(shù)設(shè)定
 
　　- 衍射數(shù)據(jù)處理和分析
 
　　第三天
 
　　蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析軟件安裝
 
　　安裝相關(guān)計(jì)算機(jī)程序,如Phenix, XDS, Pymol等用于后續(xù)的數(shù)據(jù)處理與模型建立。
 
　　1、Linux系統(tǒng)安裝
 
　　- Linux系統(tǒng)選擇和安裝
 
　　- Linux系統(tǒng)基本命令
 
　　- Linux系統(tǒng)環(huán)境配置
 
　　2、蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析軟件安裝
 
　　- CCP4安裝
 
　　- Phenix安裝
 
　　- Coot安裝
 
　　- PyMol安裝
 
　　- 其他結(jié)構(gòu)解析支持軟件安裝
 
　　蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的各種軟件主要在Linux系統(tǒng)下使用。建議使用Linux系統(tǒng)。首先需要對(duì)Linux系統(tǒng)進(jìn)行簡單的介紹,包括選擇發(fā)行版本、基本命令使用、環(huán)境變量配置等。然后依次介紹CCP4、Phenix、Coot、PyMol等主要的結(jié)構(gòu)解析軟件的下載、編譯和安裝方法。也可以介紹一些結(jié)構(gòu)解析中需要的其他軟件工具的安裝。通過這個(gè)章節(jié)的學(xué)習(xí),學(xué)生可以掌握在Linux系統(tǒng)上配置蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的軟件環(huán)境。
 
　　Index、integrate與scale軟件使用和介紹
 
　　利用軟件index及integrate衍射點(diǎn),scale衍射數(shù)據(jù)以校正強(qiáng)度。
 
　　1、晶體結(jié)構(gòu)學(xué)知識(shí)
 
　　- 晶體學(xué)中的衍射理論基礎(chǔ)
 
　　- 布拉格定律和倒易格向量
 
　　- 晶體的對(duì)稱性
 
　　2、蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析流程
 
　　- 蛋白質(zhì)的表達(dá)與純化
 
　　- 蛋白質(zhì)的結(jié)晶
 
　　- X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)收集
 
　　- 晶體結(jié)構(gòu)解析流程概述
 
　　3、Index和integrate
 
　　- Indexing的目的和原理
 
　　- Integration的目的和過程
 
　　4、Scale
 
　　- Scale的目的——校正數(shù)據(jù)
 
　　- Scale常用方法
 
　　5、使用XSCALE功能進(jìn)行scale
 
　　- XSCALE軟件介紹
 
　　- 使用XSCALE進(jìn)行數(shù)據(jù)scale的步驟
 
　　6、使用HKL2000進(jìn)行index、integrate和scale
 
　　- HKL2000軟件介紹
 
　　- 使用HKL2000進(jìn)行indexing
 
　　- 使用HKL2000進(jìn)行integration
 
　　- 使用HKL2000進(jìn)行scaling
 
　　第四天
 
　　分子置換、構(gòu)建優(yōu)化與結(jié)構(gòu)提交
 
　　利用分子置換法確定蛋白質(zhì)框架,手動(dòng)構(gòu)建余下結(jié)構(gòu),進(jìn)行優(yōu)化后提交蛋白質(zhì)坐標(biāo)庫。
 
　　1、分子置換
 
　　(1) 分子置換的概念
 
　　(2) 分子置換的目的
 
　　(3) 常用的分子置換軟件介紹
 
　　(4) 分子置換的具體操作步驟
 
　　2、蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建
 
　　(1) 蛋白質(zhì)序列比對(duì)確定構(gòu)建起始模型
 
　　(2) 主鏈構(gòu)建方法
 
　　(3) 側(cè)鏈構(gòu)建方法
 
　　(4) 構(gòu)建完成后的模型檢查
 
　　3、蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)優(yōu)化
 
　　(1) 能量最小化原理
 
　　(2) 模擬退火原理
 
　　(3) 分子動(dòng)力學(xué)模擬原理
 
　　(4) 優(yōu)化過程中的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)
 
　　4、蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證
 
　　(1) Ramachandran圖分析
 
　　(2) 各類鍵長和鍵角分布
 
　　(3) 密接點(diǎn)分析
 
　　(4) B因子分布
 
　　(5) 電子密度匹配度評(píng)價(jià)
 
　　5、蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)提交到PDB
 
　　(1) PDB數(shù)據(jù)提交要求
 
　　(2) 各項(xiàng)驗(yàn)證確認(rèn)無誤后壓縮需提交文件
 
　　(3) 在PDB網(wǎng)站提交表單,上傳文件,等待審核結(jié)果
 
　　第五天
 
　　蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)展示
 
　　利用Pymol等軟件分析并展示蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu),活性口袋等結(jié)構(gòu)信息。
 
　　1、pdb格式文件簡介
 
　　- pdb文件概述:包含蛋白質(zhì)晶體學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)格式
 
　　- 原子坐標(biāo):記錄每個(gè)原子的xyz坐標(biāo)
 
　　- 溫度因子:記錄每個(gè)原子的熱運(yùn)動(dòng)參數(shù)
 
　　- 二級(jí)結(jié)構(gòu):記錄α螺旋和β片層的位置
 
　　- 結(jié)構(gòu)注解:記錄配體、酶活性中心等重要結(jié)構(gòu)信息2、PyMOL制作蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)圖
 
　　- PyMOL簡介:流行的分子可視化軟件
 
　　- 加載pdb文件
 
　　- 顯示蛋白質(zhì)鏈、α螺旋和β片層
 
　　- 調(diào)整視角、變色和放大關(guān)鍵結(jié)構(gòu)
 
　　- 導(dǎo)出高質(zhì)量圖像3、使用PyMOL制作蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)信息
 
　　- 識(shí)別蛋白質(zhì)與配體的相互作用
 
　　- 突出顯示配體結(jié)合位點(diǎn)殘基
 
　　- 在結(jié)合位點(diǎn)生成表面模型
 
　　- 制作配體結(jié)合位點(diǎn)的特寫圖4、使用PyMOL調(diào)查蛋白質(zhì)的溫度因子B-factors
 
　　- 顯示溫度因子putty圖
 
　　- 分析柔性域和穩(wěn)定域
 
　　- 與酶活性中心和功能位點(diǎn)的關(guān)系5、使用PyMOL重疊對(duì)比不同的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)
 
　　- 載入不同狀態(tài)的pdb文件
 
　　- 重疊對(duì)齊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
 
　　- 比較構(gòu)象變化,如酶動(dòng)力學(xué)過程中的不同中間狀態(tài)6、使用PyMOL顯示蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)中配體的電子密度圖
 
　　- 加載包含配體密度的pdb文件
 
　　- 顯示2Fo-Fc 和 Fo-Fc電子密度圖
 
　　- 檢查配體與電子密度的匹配程度
 
　　- 評(píng)估配體定位和取向的準(zhǔn)確性7、使用PyMOL結(jié)合Chimera實(shí)現(xiàn)同步顯示非對(duì)稱單元的蛋白質(zhì)分子
 
　　- 在PyMOL中顯示蛋白質(zhì)非對(duì)稱單元
 
　　- 在Chimera中同步顯示非對(duì)稱單元
 
　　- 細(xì)節(jié)對(duì)比不同分子中的相同結(jié)構(gòu)
 
　　- 分析蛋白質(zhì)多聚體形成的分子間相互作用
 
　　部分案例圖
 
　　《專題四、CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)》
 
　　第一天
 
　　基因編輯簡介
 
　　1.基因編輯基本概念介紹
 
　　2.單基因遺傳病數(shù)據(jù)庫 (實(shí)操)
 
　　3.基因編輯歷史
 
　　4.TALEN
 
　　5.Zinc finger
 
　　6.Base editor
 
　　7.Prime editor
 
　　第二天
 
　　1.如何選擇正確Cas9蛋白類型
 
　　2.gRNA設(shè)計(jì)和軟件(實(shí)操)
 
　　3.sgRNA修飾
 
　　4.手動(dòng)設(shè)計(jì)PegRNA的八個(gè)要點(diǎn)(實(shí)操)
 
　　5.七種PegRNA輔助設(shè)計(jì)軟件
 
　　第三天
 
　　1.AAV遞送(組織靶向)
 
　　2.脂質(zhì)體遞送
 
　　3.核糖核蛋白遞送
 
　　4.高分子遞送
 
　　5.Viral like particles遞送
 
　　6.外泌體遞送
 
　　7.無機(jī)納米粒遞送
 
　　8. 電轉(zhuǎn)
 
　　9. 超聲
 
　　10. 顯微注射
 
　　第四天
 
　　1.動(dòng)物模型
 
　　2.質(zhì)粒
 
　　3.分子克隆基礎(chǔ)
 
　　4.AAV設(shè)計(jì)(實(shí)操)
 
　　5.Base editing文章分析
 
　　6.Prime editing 相關(guān)的140篇文章概覽
 
　　7.如何提高Prime editing效率
 
　　第五天
 
　　1.基因編輯已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物
 
　　2. 臨床試驗(yàn)
 
　　3.主要公司、科學(xué)家和專利
 
　　4.副作用和退市的產(chǎn)品
 
　　5.FDA政策
 
　　6.CRISPR在診斷中的應(yīng)用
 
　　7.CRISPR library
 
　　8.CRISPR與單細(xì)胞測序
 
　　9. CRISPR與表觀遺傳學(xué)
 
　　10. CIRPSR在植物學(xué)中的應(yīng)用
 
　　11. 設(shè)計(jì)課題與評(píng)價(jià)(實(shí)操)
 
　　三、
 
　　講師介紹
 
　　CADD主講老師來自國內(nèi)高校、中科院等單位，老師主要擅長深度學(xué)習(xí)、機(jī)器學(xué)習(xí)、藥物虛擬篩選、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、人工智能藥物發(fā)現(xiàn)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)等方面的研究
 
　　AIDD主講老師余老師，有十余年的計(jì)算機(jī)算法研究和程序設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)。研究方向涉及生物信息學(xué)，深度學(xué)習(xí)，藥物靶標(biāo)識(shí)別，藥物不良反應(yīng)等。參與了國自然基金2項(xiàng)，主持了省廳級(jí)科研項(xiàng)目3項(xiàng)。一作身份發(fā)表SCI論文數(shù)篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。
 
　　蛋白晶體結(jié)構(gòu)解析主講老師來自基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)藥理學(xué)系教師。具有十年以上的高校教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，承擔(dān)本科生、研究生的教學(xué)任務(wù)。主持省自然科學(xué)基金1項(xiàng)（已結(jié)題），發(fā)表SCI論文10余篇。參與編寫教材5部，擔(dān)任人民衛(wèi)生出版社配套教材編委，高等教育出版社數(shù)字教材編委，另外主編教輔教材2部。獲省教學(xué)成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（排名第9），省一流本科課程（排名3），省在線開放課程（排名3），擔(dān)任省藥理學(xué)會(huì)教學(xué)專委會(huì)委員，學(xué)系教學(xué)副主任。
 
　　CRISPR-Cas9基因編輯主講老師來自加州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)博士，曾在麻省理工和哈佛大學(xué)從事基因編輯研究，在耶魯大學(xué)從事基因遞送工作。文章發(fā)表在Nature Biomedical Engineering, Nature Communications等雜志上。曾在天使投資機(jī)構(gòu)工作，主要投資基因編輯、單細(xì)胞測序、AI制藥等方向的創(chuàng)業(yè)公司。
 
　　四
 
　　培訓(xùn)對(duì)象
 
　　全國各大高校、企業(yè)、科研院所從事人工智能、生命科學(xué)、代謝工程、有機(jī)合成、天然產(chǎn)物、藥物、生物信息學(xué)、植物學(xué)，動(dòng)物學(xué)、化學(xué)化工，醫(yī)學(xué)、基因組學(xué)、農(nóng)業(yè)科學(xué)、植物學(xué)、動(dòng)物學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)、食品科學(xué)與工程、腫瘤免疫與靶向治療、全基因組泛癌分析、人黏連蛋白折疊基因組機(jī)、病毒檢測、功能基因組、遺傳圖譜、基因挖掘變異、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、核酸、毒物學(xué)等研究科研人員及愛好者
 
　　五
 
　　學(xué)習(xí)目標(biāo)
 
　　CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)：讓學(xué)員能夠掌握包括PDB數(shù)據(jù)庫、靶點(diǎn)蛋白、蛋白質(zhì)-配體、蛋白-配體小分子、蛋白-配體結(jié)構(gòu)、notepad的介紹和使用、分子對(duì)接、蛋白-配體對(duì)接、虛擬篩選、蛋白-蛋白對(duì)接、蛋白-多糖分子對(duì)接、蛋白-水合對(duì)接、Linux安裝、gromacs分子動(dòng)力學(xué)全程實(shí)操、溶劑化分子動(dòng)力學(xué)模擬
 
　　CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)：課程從全局出發(fā)，由淺入深，課程通過基礎(chǔ)入門+應(yīng)用案例實(shí)操演練的方式，從最初的原理講解到最后的應(yīng)用實(shí)戰(zhàn)，學(xué)完本課程你將掌握基因編輯技術(shù)的相關(guān)原理及其應(yīng)用，此外可以學(xué)到基因編輯系統(tǒng)的優(yōu)化策略，可以學(xué)到如何操作常用的生物學(xué)軟件。能夠快速運(yùn)用到自己的科研項(xiàng)目和課題上。
 
　　AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)：本課程讓學(xué)員了解藥物發(fā)現(xiàn)的前沿背景，學(xué)習(xí)人工智能領(lǐng)域的各類常見算法，熟悉工具包的安裝與使用，掌握一定的算法編程能力，能夠運(yùn)用計(jì)算機(jī)方法研究藥物相關(guān)問題。通過大量的案例講解和實(shí)踐操作，具備一定的AIDD模型構(gòu)建和數(shù)據(jù)分析能力
 
　　蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析：近年來結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展迅速并和其他學(xué)科相互滲透交叉,特別是受到結(jié)構(gòu)基因組學(xué)等熱點(diǎn)學(xué)科的極大帶動(dòng)。作為結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基本手段和技術(shù),蛋白質(zhì)晶體學(xué)從解析簡單的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)延伸到解決各類生物大分子及復(fù)合物結(jié)構(gòu),并更加注重研究結(jié)構(gòu)與功能之間的相互關(guān)系,派生出諸如基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)等應(yīng)用性很強(qiáng)的分支。生物技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展,尤其是高通量技術(shù)在生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,為蛋白質(zhì)晶體學(xué)帶來了全新的概念和更加廣闊的前景。
 
　　六
 
　　課程特色
 
　　課程特色
 
　　1、課程特色--全面的課程技術(shù)應(yīng)用、原理流程、實(shí)例聯(lián)系全貫穿
 
　　2、學(xué)習(xí)模式--理論知識(shí)與上機(jī)操作相結(jié)合，讓零基礎(chǔ)學(xué)員快速熟練掌握
 
　　3、課程服務(wù)答疑--主講老師將為您實(shí)際工作中遇到的問題提供專業(yè)解答
 
　　福利及授課方式
 
　　福利：報(bào)名繳費(fèi)成功贈(zèng)送報(bào)名班型全套預(yù)習(xí)資料，課后學(xué)習(xí)完畢提供全程錄像視頻回放，針對(duì)與培訓(xùn)課程內(nèi)容進(jìn)行長期答疑，微信解疑群永不解散，參加本次課程的學(xué)員可免費(fèi)再參加一次本單位后期組織的相同的專題培訓(xùn)班（任意一期都可以）
 
　　授課方式：
 
　　通過騰訊會(huì)議線上直播，理論+實(shí)操的授課模式，老師手把手帶著操作，從零基礎(chǔ)開始講解，電子PPT和教程開課前一周提前發(fā)送給學(xué)員，所有培訓(xùn)使用軟件都會(huì)發(fā)送給學(xué)員，有什么疑問采取開麥共享屏幕和微信群解疑，學(xué)員和老師交流、學(xué)員與學(xué)員交流，培訓(xùn)完畢后老師長期解疑，培訓(xùn)群不解散，往期培訓(xùn)學(xué)員對(duì)于培訓(xùn)質(zhì)量和授課方式一致評(píng)價(jià)極高！
 
　　Part.七 授課時(shí)間
 
　　CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)間
 
　　2023.10.17-2023.10.20晚上授課
 
　?。ㄍ?9：00—晚22：00）
 
　　2023.10.21-2023.10.22全天授課
 
　　9：00—11：30下午13：30—17：0
 
　　2023.10.24-2023.10.25晚上授課
 
　?。ㄍ?9：00—晚22：00）
 
　　2023.10.28-2023.10.29全天課程
 
　　9：00—11：30下午13：30—17：0
 
　　CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)
 
　　2023.10.24-2023.10.25晚上授課
 
　?。ㄍ?9：00—晚22：00）
 
　　2023.10.28-2023.10.29全天課程
 
　　9：00-11：30下午13：00-17：00
 
　　2023.11.04-2023.11.05全天課程
 
　　9：00-11：30下午13：00-17：00
 
　　AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)
 
　　2023.10.24-2023.10.27晚上授課
 
　?。ㄍ?9：00—晚22：00）
 
　　2023.10.28-2023.10.29全天課程
 
　　9：00—11：30下午13：30—17：0
 
　　2023.10.31-2023.11.01晚上授課
 
　?。ㄍ?9：00—晚22：00）
 
　　蛋白晶體結(jié)構(gòu)解析
 
　　2023.10.17-2023.10.20晚上授課
 
　?。ㄍ?9：00—晚22：00）
 
　　2023.10.21-2023.10.22全天課程
 
　　9：00-11：30下午13：30-17：0
 
　　2023.10.24-2023.10.25晚上授課
 
　　（晚19：00—晚22：00）
 
　　報(bào)名費(fèi)用及優(yōu)惠
 
　　優(yōu)惠1：兩班同報(bào)9880元（贈(zèng)送一個(gè)班任選）
 
　　優(yōu)惠2：三班同報(bào)13880元(贈(zèng)送一個(gè)班任選）
 
　　四班同報(bào)17880元(贈(zèng)送兩個(gè)班任選）
 
　　特惠3：五班同報(bào)22880元(贈(zèng)送三個(gè)班任選）
 
　　一年內(nèi)可免費(fèi)參加本公司舉辦的任何課程（不限次數(shù)及課程）
 
　　證書：參加培訓(xùn)并通過考試的學(xué)員，可以申請(qǐng)獲得工業(yè)和信息化部工業(yè)文化發(fā)展中心頒發(fā)的“工業(yè)強(qiáng)國建設(shè)素質(zhì)素養(yǎng)提升尚工行動(dòng)”崗位能力適應(yīng)評(píng)測證書。該證書可在中心官網(wǎng)查詢，可作為能力評(píng)價(jià)，考核和任職的重要依據(jù)。評(píng)測證書查詢網(wǎng)址：www.miit-icdc.org（自愿申請(qǐng)，須另行繳納考試費(fèi)500元/人）