【ZiDongHua之“自動化學院派”收錄關鍵詞：清華大學  生物信息學 精準醫(yī)學  算法    】
紫冬學術|Nature Communications：清華大學自動化系李梢教授團隊提出推斷病理影像微觀信息的新算法
 
　　腫瘤等復雜疾病的發(fā)生發(fā)展與藥物干預是一個涉及宏觀表型、微觀細胞與生物分子等多層次信息的復雜生物過程。理解疾病宏、微觀信息之間的系統(tǒng)關聯，是中西醫(yī)學共同面對的一個根本問題，也是當前人工智能、網絡藥理學等新興學科領域關注的一個重要問題。病理影像作為疾病臨床診斷與藥物治療的“金標準”，是銜接中西醫(yī)臨床宏觀表型與微觀生物信息的關鍵層次。隨著生物醫(yī)學研究進入AI時代，如何建立高精度的AI算法，突破宏、微觀跨層次推斷難題，系統(tǒng)解碼病理影像形態(tài)特征與臨床表型、微觀細胞之間的關聯關系，揭示腫瘤等復雜疾病的中西醫(yī)診療規(guī)律并發(fā)掘新的診療標志物、干預靶點，促進疾病精準防治，已成為當前的研究重點和前沿熱點。
 
　　2025年2月，清華大學北京市中醫(yī)藥交叉研究所所長、歐洲科學與藝術院院士、清華大學自動化系李梢教授課題組在《自然?通訊》（Nature Communications）發(fā)表了題為“系統(tǒng)推斷組織病理圖像中的超分辨率細胞空間分布譜”（Systematic inference of super-resolution cell spatial profiles from histology images）的研究論文，提出了一種基于弱監(jiān)督學習框架的病理影像-細胞網絡關系推斷新算法HistoCell，顯著提升了病理影像相關細胞信息的預測精度，并首次在單細胞尺度上實現病理影像微觀信息空間關聯網絡的從頭推斷，應用于發(fā)現胃癌等多種腫瘤的診療標志物，對于智能解析中西醫(yī)的系統(tǒng)生物學基礎、促進腫瘤精準防治具有重要意義。
 
 
　　圖1.Nature Communications發(fā)表病理影像-細胞網絡關系推斷研究論文
 
　　圖2.HistoCell算法示意圖
 
　　該文首先在中西醫(yī)宏、微觀跨層次推斷的方法學上取得重要突破，建立了一種病理影像與細胞信息的層次模塊化編碼算法，實現了病理影像相關細胞信息及其空間關聯網絡的精準推斷（圖3a）。該算法具有預測精度高、訓練效率高的顯著優(yōu)勢。一方面，該算法通過全面表征病理形態(tài)特征與空間拓撲特征，并有效嵌入細胞水平的層次化編碼規(guī)律，系統(tǒng)解耦了病理影像特征與微觀細胞信息之間的復雜關聯，顯著提升了病理影像相關細胞信息的預測精度?；鶞蕦嶒灡砻?，該算法對腫瘤病理影像相關細胞類型信息的預測精度（平均相關系數）是當前同類最優(yōu)預測算法POLARIS的3.1倍（圖3b）；另一方面，由于該算法在病理影像點位（spot）水平進行編碼與訓練，克服了常規(guī)基于全切片病理圖像訓練算法對于大規(guī)模訓練數據的依賴，使得在只有單個空間轉錄組樣本作為訓練數據的條件下依然能表現優(yōu)越的預測性能，顯著提升了算法的訓練效率，為解決目前醫(yī)學人工智能研究、特別是中醫(yī)藥人工智能研究所面臨的“小樣本”訓練數據難題提供了重要突破口。尤為重要的是，該算法首次實現單細胞尺度上病理微觀信息空間關聯網絡的從頭推斷，突破了當前病理影像分析受限于先驗標簽注釋的困境，顯著地拓展了病理影像相關微觀信息的解析范圍，提升了該算法在解析疾病診療規(guī)律方面取得新發(fā)現的潛力。
 
 
　　圖3.HistoCell算法框架（a）及其對腫瘤病理影像相關細胞類型信息的預測精度（b）
 
　　進而，該研究將HistoCell算法廣泛應用于腫瘤發(fā)生預警、預后風險分層以及藥物響應預測等多個臨床診療場景，取得系列重要發(fā)現。在腫瘤發(fā)生預警方面，通過聚焦本團隊前期發(fā)現的胃癌“極早期”這一表征胃炎癌轉化臨界狀態(tài)的新分期，成功推斷出與胃癌極早期細胞相關的影像學特征，在此基礎上融合胃癌極早期中西醫(yī)臨床特征，實現了胃癌發(fā)生的高精度預警，并在團隊自主構建的胃炎癌轉化多中心序貫隊列中得到驗證（圖4a）；在預后風險分層方面，研究團隊通過解析乳腺癌、胰腺癌以及肝癌等腫瘤病理影像相關細胞空間網絡的預后關聯，發(fā)掘出具有生物可解釋性且具有多種腫瘤共性預后風險分層價值的影像標志物，得到公共臨床數據的驗證（圖4b）；在藥物響應預測方面，通過辨識與免疫細胞相關的病理影像特征，發(fā)現并驗證了腫瘤化療響應相關的病理影像標志物（圖4c）。上述發(fā)現表明，HistoCell算法在深入挖掘中西醫(yī)影像組學數據的臨床價值、促進復雜疾病精準防治上具有廣闊的應用前景。
 
 
　　圖4.HistoCell在多個臨床診療場景中的應用：a.腫瘤發(fā)生預警，b.腫瘤預后風險分層，c.腫瘤治療藥物響應預測
 
　　李梢課題組長期致力于從“生物網絡”這一系統(tǒng)的角度研究腫瘤等復雜疾病發(fā)生發(fā)展及藥物干預機制，通過人工智能、大數據與中西醫(yī)學交叉，創(chuàng)建“網絡靶標”理論與關鍵技術體系，聚焦“中西醫(yī)表型-細胞-分子-中西藥物”宏、微觀關聯的系統(tǒng)推斷，研制了中西醫(yī)藥分子網絡導航系統(tǒng)——UNIQ系統(tǒng)，并在胃癌中西醫(yī)極早防治、中藥創(chuàng)新研發(fā)上取得重要應用。本研究作為UNIQ系統(tǒng)在中西醫(yī)人工智能前沿技術與應用上的新突破，通過將網絡關系推斷拓展到病理影像層次，為進一步發(fā)展網絡藥理學、系統(tǒng)理解復雜疾病中西醫(yī)診療規(guī)律提供了新方法。
 
　　清華大學自動化系助理研究員張鵬、博士生高超飛為該文的共同第一作者，李梢教授為通訊作者，研究得到國家自然科學基金專項項目、國家中醫(yī)藥管理局“中醫(yī)藥原理解讀計劃”專項項目、安徽省中醫(yī)藥科技攻關專項項目、國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目等資助。
 
　　Zhang P,Gao C,Zhang Z,et al.Systematic inference of super-resolution cell spatial profiles from histology images[J].Nature Communications,2025,16(1):1838.